Avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação

Publicado em 04/01/2024 10h16 Atualizado em 31/03/2025 16h24

1. Qual o marco legal para Avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação?

No Brasil, o registro de medicamentos e insumos farmacêuticos ativos (IFAs) é previsto pela Lei nº 6360, de 23 de setembro de 1976, e o órgão competente para a concessão de registro de medicamentos e de IFAs é a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), conforme definido pela Lei nº 9782, de 26 de janeiro de 1999.

Na Anvisa, a unidade organizacional responsável pela avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação em relação aos aspectos de segurança, entre outras atribuições, é a Gerência de Avaliação de Segurança e Eficácia (GESEF), da Gerência Geral de Medicamentos (GGMED), conforme definido no Regimento Interno da Agência, aprovado pela Resolução da Diretoria Colegiada no 585, de 10 de dezembro de 2021 e atualizações. 

2. Quais as principais regulamentações para a avaliação dos limites de impurezas e produtos de degradação? 

A avaliação de estudo de qualificação de impurezas e produtos de degradação deve seguir os requerimentos técnicos estabelecidos pelos seguintes atos normativos:

Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 964, de 20 de fevereiro de 2025, que estabelece requisitos gerais para a realização dos Estudos de Degradação Forçada em medicamentos contendo insumos farmacêuticos ativos sintéticos e semissintéticos e define os parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação nestes mesmos produtos, ou suas atualizações.
Resolução de Diretoria Colegiada - RDC nº 359, de 27 de março de 2020, que institui o Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (DIFA) e a Carta de Adequação de Dossiê de Insumo Farmacêutico Ativo (CADIFA)

A avaliação abrange os IFAs e os medicamentos genéricos, similares, inovadores ou novos que possuam em suas especificações limites pleiteados para impurezas ou produtos de degradação acima do limite de qualificação da RDC nº 964/2025 e suas atualizações ou guias ICH Q3A, Q3C e Q3D. Impurezas potenciais também são objeto de avaliação de aspectos de mutagenicidade e classificação conforme previsto no guia ICH M7(R2), mesmo que seus critérios de aceitação estejam abaixo dos limites de qualificação estabelecidos nos documentos supracitados.

Outros atos normativos, guias e documentos relacionados podem ser consultados na Biblioteca de Medicamentos e Insumos Farmacêuticos.

3. Quais os principais documentos recomendatórios para a análise os limites de impurezas e produtos de degradação? 

Orientações e informações adicionais sobre a qualificação de impurezas e produtos de degradação podem ser encontradas nos documentos:

Perguntas & Respostas. Assunto: Fluxo de análise de qualificação de impurezas e produtos de degradação de medicamentos classificados como sintéticos e semissintéticos (1 edição, 18 de julho de 2019), ou suas atualizações;
Guia para obtenção do perfil de degradação, e identificação e qualificação de produtos de degradação em medicamentos. Guia 04/2015 (versão 1), ou suas atualizações;
Guia Avaliação Não Clínica para Produtos Farmacêuticos Anticancerígenos (internalização do Guia ICH S9) - Guia nº 27/2019, ou suas atualizações;
Perguntas e respostas. Assunto: Guia para Avaliação não clínica para produtos farmacêuticos anticancerígenos (1ª edição, 05 de setembro de 2019), ou suas atualizações;
Guia para a condução de estudos não clínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento de medicamentos, ou suas atualizações;
Guia para submissão de registro de medicamento sintético, semissintético e radiofármaco baseada em literatura científica – Guia nº 61/2023, ou suas atualizações.

4. Em quais situações deve ser protocolado aditamento para avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação pela GESEF?

O protocolo do aditamento para avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação é necessário somente caso a solicitante identifique produto(s) de degradação ou impureza(s) no IFA ou produto acabado com critério de aceitação acima dos limites de qualificação estabelecidos pela RDC nº 964/2025 ou pelos guias ICH Q3A, Q3C, Q3D, ou, ainda, caso sejam identificadas impurezas/produtos de degradação potencialmente tóxicos, mesmo que abaixo do limite de qualificação. Outra situação na qual é necessário o protocolo do aditamento se refere à classificação de impurezas potenciais do IFA ou do produto acabado em relação ao seu potencial mutagênico, conforme Guia ICH M7(R2).

5. Em quais situações NÃO deve ser protocolado aditamento para avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação pela GESEF?

A análise da GESEF é voltada exclusivamente à avaliação de aspectos de segurança. Dessa forma, as seguintes situações estão fora do escopo de atuação da GESEF ou não requerem aditamento específico:

Limites estabelecidos em compêndios oficiais: A qualificação de impurezas ou produtos de degradação presentes no produto acabado com base em dados compendiais (inciso II do art. Art. 19 da RDC nº 964/2025) é avaliada pela Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos (GQMED). Assim, as justificativas e documentos pertinentes devem compor o dossiê de registro do produto ou petição de mudança pós-registro relacionada, não sendo requerido o protocolo do aditamento de qualificação de impurezas e produtos de degradação a GESEF.
Comparação do perfil de impurezas com outro produto já registrado na Anvisa: A adequabilidade de estratégia de qualificação de impurezas/produtos de degradação baseada em avaliação comparativa do perfil de impurezas em relação a outros medicamentos sintéticos (registrados na vigência da RDC nº 53/2015 ou RDC nº 964/2025 ou suas atualizações, ou já adequados a essas normas) é avaliada pela Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos (GQMED). Assim, os documentos e estudos pertinentes devem ser apresentados no dossiê de registro do produto ou na petição de mudança pós-registro relacionada. A apresentação de aditamento de qualificação de impurezas e produtos de degradação à GESEF não é requerida nessa situação.
Documentação de estudos de degradação forçada: Os estudos de degradação forçada são objeto de análise da Gerência de Avaliação da Qualidade de Medicamentos Sintéticos (GQMED). Assim, os documentos e estudos pertinentes devem ser apresentados no dossiê de registro do produto ou na petição de mudança pós-registro relacionada. Tais documentos não devem ser enviados à GESEF.
Impurezas presentes na Lista de Impurezas Qualificadas, publicada por meio da IN 258/2023 e suas atualizações: De acordo com o inciso III do art. 19 da RDC nº 964/2025, as impurezas e produtos de degradação podem ser considerados qualificados quando a exposição for igual ou inferior ao expresso na lista publicada em Instrução Normativa específica. Assim, não é necessário protocolar aditamento específico para avaliação de segurança das impurezas que fazem parte da lista publicada pela IN nº 258/2023 e suas atualizações. Caso o IFA ou produto acabado contenha impurezas presentes na lista conjuntamente a impurezas não listadas, o aditamento deve ser protocolado com apresentação de evidências para qualificação das impurezas não listadas, apenas. Nesse caso, pode ser apresentada justificativa do limite proposto para as impurezas listadas com base em sua presença na Lista de Impurezas Qualificadas.

6.Quais os códigos de assunto para solicitar a avaliação de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação pela GESEF?

Para apresentação de evidências para qualificação de impurezas ou produtos de degradação potencialmente presentes em medicamentos, o aditamento deverá ser protocolado utilizando o código de assunto “12380 – Avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação”. Além das impurezas orgânicas potencialmente presentes em IFAs e medicamentos, também são contemplados por esse código de assunto os solventes residuais (Guia ICH Q3C) e as impurezas elementares (Guia ICH Q3D).

No caso de se ter impurezas oriundas do IFA e do produto acabado, a expectativa da GESEF é receber todas as impurezas para avaliação por meio de um único expediente protocolado sob o código supracitado.

Já no caso de impurezas de síntese ou produtos de degradação do IFA, deve-se utilizar o código "12224 – CADIFA - Avaliação do limite de segurança de impurezas (guias ICH Q3A, Q3C, Q3D, M7 e suas atualizações)/ Impurities' safety limits (guidelines ICH Q3A, Q3C, Q3D, M7 and updates)". A expectativa da GESEF é de que esse código seja utilizado para os casos de CADIFA sem medicamento associado e para impurezas oriundas exclusivamente do IFA.

Informa-se que, além dos códigos de assunto citados, há o código "11994 – Análise de segurança de impurezas – Qualidade", de uso interno. Este código é utilizado pela GQMED e pela COIFA quando se verifica a necessidade, durante a análise da qualidade (GQMED ou COIFA), de encaminhar alguma avaliação pontual de segurança de impurezas para a manifestação da GESEF e não está disponível para protocolo pelas empresas. Trata-se de um aditamento que aparece na árvore do processo Datavisa e por meio do qual a GESEF exara exigência de forma direta para a solicitante.

7. Quais documentos e informações devem ser apresentadas no aditamento para avaliação de segurança de impurezas e produtos de degradação?

Os checklists relacionados aos assuntos disponíveis para uso externo para protocolo de aditamentos de estudos de qualificação de impurezas e produtos de degradação podem ser acessados no Sistema de Consulta de Assuntos de Petição.

Os itens dos checklists podem ser divididos entre os itens gerais, a exemplo daqueles relacionados à identificação das impurezas e seus limites e às condições de uso do produto; e os itens técnicos, relacionados aos aspectos de mutagenicidade e toxicidade geral das impurezas candidatas a qualificação, que podem ser compostos de estratégias e documentações distintas, conforme as particularidades de cada caso.

A seguir, serão fornecidas algumas orientações complementares, que devem ser consideradas em conjunto aos itens do checklist.

Itens gerais

Primeiramente, deve ser preenchido o formulário de identificação da impureza candidata a qualificação, disponível em formato eletrônico. Deve ser preenchido um formulário para cada impureza e uma cópia de cada formulário preenchido deve ser salva em formato PDF para apresentação junto ao aditamento. O modelo de formulário tem o propósito de padronizar e compilar as informações de identificação das impurezas, seus limites e estratégias de qualificação, além de favorecer a utilização das ferramentas de automação, contribuindo para uma maior celeridade da análise. Assim, o preenchimento incompleto ou incorreto do formulário poderá acarretar questionamentos que postergam a conclusão da análise técnica.

Conjuntamente aos formulários de identificação preenchidos, deve ser apresentado documento em PDF com as representações estruturais das impurezas candidatas a qualificação, acompanhadas de seus respectivos nomes ou códigos de identificação, de forma rastreável e correspondente às informações apresentadas no formulário de identificação. Deve-se assegurar que a resolução das imagens seja suficiente para visualização adequada de todos os aspectos das estruturas. No caso de moléculas contendo centros quirais, é indicada a representação das orientações espaciais das ligações.

Além disso, deve ser apresentada uma cópia da bula do medicamento destinada aos profissionais de saúde, em sua versão mais atual. Esse é o documento de referência para obtenção de informações referentes às indicações do produto e à sua posologia, que são relevantes para a análise técnica.

Também devem ser apresentadas as especificações de qualidade do IFA e do produto acabado (ou do IFA no caso do código 12224), incluindo as especificações de liberação, de estabilidade, de estabilidade em uso e pós reconstituição, sempre que aplicáveis, evidenciando os limites pleiteados para cada uma das impurezas e produtos de degradação. As especificações devem corresponder àquelas apresentadas à GQMED ou COIFA para avaliação dos aspectos relacionados à qualidade. Deve-se apresentar também justificativas dos critérios de aceitação propostos para as impurezas candidatas a qualificação, acompanhadas das estratégias de cálculo, quando aplicáveis.

Itens técnicos

Para qualificação de impurezas orgânicas, a solicitante deve estabelecer o perfil de segurança por meio de avaliação de aspectos de mutagenicidade, toxicidade geral e outros desfechos de toxicidade que sejam relevantes, conforme a via de administração (por exemplo, irritabilidade local) ou o tipo de IFA/produto (por exemplo, imunogenicidade).

Mutagenicidade

Em relação à avaliação das impurezas quanto à mutagenicidade, é aceita a apresentação de estudos in silico utilizando dois modelos complementares, conforme previsto no Guia ICH M7. Nesse caso, espera-se que seja encaminhado o relatório original gerado pelo software, na íntegra, acompanhado de discussão crítica e de revisão de especialista (expert review), quando aplicável. Os modelos utilizados devem ser validados para fins regulatórios. Portanto, espera-se que seja apresentado o número QMRF do software utilizado na avaliação ou os critérios de validação do software, conforme guia OECD 386.

Caso tenha sido conduzido estudo in vitro de mutagenicidade bacteriana, conforme modelo de Ames, o relatório original do estudo deve ser apresentado na íntegra. Cabe ressaltar que, nesse caso, o estudo deve ter sido conduzido com a impureza isolada, não sendo aceitos estudos conduzidos com lote do IFA contendo a impureza. Espera-se que seja apresentado certificado de análise para o artigo teste como evidência da caracterização de sua identidade e pureza.

Outros modelos in vitro ou in vivo podem ser aplicáveis, conforme o caso, em conjunto ao teste de Ames ou como seguimento deste. Nesse caso, o relatório do estudo deve ser apresentado na integra, contemplando os aspectos indicados no Guia OECD correspondente ou em outra referência oficialmente reconhecida. Além disso, espera-se que a escolha dos modelos seja justificada e que seja apresentada discussão da relevância do resultado para a classificação da impureza de acordo com o guia ICH M7. Métodos ou modelos experimentais não descritos em Guias OECD ou outras referências reconhecidas para fins regulatórios devem ser adequadamente validados. Assim, para esses casos, espera-se que sejam apresentados o protocolo e o relatório de validação do método, incluindo a comparação dos resultados com o método de referência OECD ou equivalente, demonstrando desempenho semelhante dentro de uma margem aceitável.

IFAs reconhecidamente genotóxicos em doses terapêuticas e produtos enquadrados no escopo do Guia ICH S9 estão fora do escopo do ICH M7, não sendo necessária a apresentação de avaliação de mutagenicidade das impurezas relacionadas para fins de qualificação. Nesses casos, deve-se apresentar justificativa, com evidências que embasem o não enquadramento do produto no escopo do Guia ICH M7.

Toxicidade geral

O conjunto de documentos e evidências requeridas para qualificação de impurezas orgânicas em relação aos aspectos de toxicidade geral dependem da estratégia utilizada.

Caso a estratégia de qualificação seja embasada em estudo(s) toxicológico(s) de doses repetidas, a requerente deverá apresentar o(s) relatório(s) do(s) estudo(s) pivotais, na íntegra, contemplando os aspectos previstos no Guia OECD correspondente ou em outra referência reconhecida para fins regulatórios. Caso tenham sido utilizados outros estudos complementares (in vitro ou in vivo), os relatórios também devem ser apresentados. Os certificados de análise dos artigos teste utilizados nos estudos também devem ser apresentados como forma de demonstrar a presença da(s) impureza(s) de interesse em concentração(ões) conhecida(s) no(s) lote(s) estudado(s) e, assim, evidenciar a exposição dos animais experimentais. Espera-se que seja apresentada uma discussão crítica dos resultados dos estudos e de sua aplicabilidade à finalidade proposta, acompanhada de um racional para estimativa do limite qualificado para cada impureza de interesse a partir do NOEL/NOAEL derivado do estudo (ou outro ponto de partida considerado adequado), considerando também o fator de segurança apropriado para extrapolação entre espécies, a dose máxima diária do IFA, conforme maior exposição prevista em texto de bula, e a concentração da impureza no artigo teste. Métodos ou modelos experimentais não descritos em Guia OECD ou outros documentos de referência aceitos para fins regulatórios devem ser validados e as evidências documentais (protocolo e relatório de validação) devem ser apresentadas para avaliação.

Caso a estratégia de qualificação da impureza seja embasada em sua caracterização como metabólito significativo do fármaco, devem ser apresentadas evidências documentadas dos seguintes aspectos: a) Caracterização estrutural da impureza e do metabólito, demonstrando de forma inequívoca a correspondência completa entre estes; b) Nível de exposição sistêmica ao metabólito (em animais ou humanos), caracterizado de forma quantitativa em matriz biológica apropriada (idealmente plasma ou soro) por método bioanalítico adequado; c) Avaliação comparativa do nível de exposição ao metabólito demonstrado experimentalmente em relação à dose administrada e ao nível de exposição esperado à impureza com o uso do medicamento, considerando a dose máxima diária e o limite pleiteado. Não são aceitos estudos in silico ou in vitro (exemplo: cultura de hepatócitos) como evidência para caracterização de impurezas como metabólitos para fins de qualificação. Tampouco são aceitos, de forma isolada, estudos in vivo que contemplem apenas a identificação do metabólito de interesse na matriz biológica de forma qualitativa. Tais dados poderão ser considerados apenas em caráter complementar.

No caso de outras abordagens para avaliação de toxicidade geral, incluindo dados de literatura e avaliação toxicológica integrada, a requerente deverá apresentar relatório de qualificação em formato estruturado, além das versões originais das referências utilizadas, contemplando os textos na íntegra do artigo, capítulo de livro ou equivalente. Recomenda-se que os trechos de maior relevância no contexto da avaliação apresentada sejam sinalizados em destaque. O relatório de qualificação deverá contemplar, tipicamente, uma contextualização do caso, os objetivos do estudo, a descrição do delineamento do estudo, contemplando as abordagens utilizadas e a justificativa de sua escolha, os resultados das avaliações, acompanhados de interpretação e discussão crítica, e uma conclusão geral, contemplando a avaliação do peso das evidências. Caso o estudo contemple estratégia de avaliação por read-across, deve-se apresentar racional técnico-científico para a escolha do(s) análogo(s), além de discussão crítica da adequabilidade da abordagem. Caso sejam utilizados modelos (Q)SAR para superação de lacunas identificadas durante a revisão da literatura, de forma complementar a avaliações read-across ou a outras estratégias, deve-se demonstrar a adequabilidade das ferramentas utilizadas ao propósito pretendido.

Independentemente da abordagem utilizada e das referências consideradas, espera-se que a requerente apresente uma discussão crítica das evidências e uma conclusão geral própria, demonstrando o não incremento de risco considerando a exposição à(s) impureza(s), conforme limite proposto e as condições de uso do medicamento.

Solventes residuais e impurezas elementares

A avaliação de aspectos de segurança de solventes residuais e impurezas elementares potencialmente presentes em IFAs e medicamentos é norteada pelos Guias ICH Q3C e Q3D, respectivamente. A GESEF considera os limites estabelecidos nesses guias como limites de segurança aceitáveis, sendo dispensada a avaliação adicional pela área técnica. Assim, espera-se que, ao definir os critérios de aceitação para essas impurezas, a requerente realize, primeiramente, uma consulta aos compostos listados nos guias ICH Q3C, Q3D e M7 (adendo), versões vigentes, para verificar se a impureza de interesse está contemplada e qual a sua exposição diária permitida (PDE, sigla em inglês). Caso exista um valor de PDE definido previamente em Guia ICH, este deve ser adotado, via de regra, para definição do limite para a impureza em questão.

Conforme previsto nos referidos Guias, a qualificação de solventes residuais e impurezas elementares em níveis superiores aos estabelecidos pode ser aceitável em alguns casos (ex: período de exposição limitado; via de administração considerada de baixo risco; ou indicações específicas do produto que justifiquem uma avaliação de risco diferenciada, como condições de ameaça à vida ou doenças raras). Espera-se que, nesses casos, a requerente apresente justificativa técnica, acompanhada de racional para definição dos limites e evidências pertinentes para embasamento da condição proposta.

De forma análoga, solventes residuais e impurezas elementares que não estejam listadas nos Guias ICH supracitados requerem qualificação. Nesse caso, deve ser protocolado aditamento (código de assunto 12380 ou 12224) para avaliação da GESEF, com apresentação das evidências apropriadas para embasar a definição de um limite de exposição diária (PDE) específico para o composto, aplicando-se o mesmo racional de cálculo previsto nos referidos Guias.

Espera-se que a documentação apresentada contemple: a) Avaliação do potencial mutagênico do composto, conforme guia ICH M7, ou justificativa de sua ausência; b) Reprodução, na íntegra, da referência (ex: artigo científico, capítulo de livro, publicação técnica) a partir da qual tenha sido extraído o parâmetro toxicológico adotado como ponto de partida (ex: NO(A)EL, LO(A)EL) para estimativa de PDE, acompanhada de discussão da escolha e aplicabilidade do estudo. Idealmente, o ponto de partida deve ser derivado de estudo toxicológico de doses repetidas in vivo conduzido com a substância de interesse, utilizando preferencialmente a mesma via de administração. Abordagens distintas podem ser aceitáveis mediante justificativa; c) Cálculo do PDE para o composto de interesse, especificando cada um dos fatores de segurança utilizados, de acordo com o respectivo guia do ICH; e d) Cálculo da concentração qualificável, em ppm, a partir do PDE.

8. Como é feita a avaliação de qualificação de impurezas e produtos de degradação?

A avaliação é realizada pela GESEF de acordo com as Boas Práticas de Avaliação. A análise de admissibilidade dos documentos submetidos pela solicitante é realizada de acordo com os checklists correspondentes aos códigos de aditamento e a avaliação técnica de acordo com os procedimentos internos, seguindo a regulamentação vigente. A partir do expediente do aditamento, é possível exarar exigências diretamente para a resposta da solicitante e, quando da conclusão da análise, emite-se parecer, consultivo, que complementa e apoia a análise da GQMED ou COIFA.