23/08/2021
Entrevista com a Diretora do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) dos Institutos Nacionais de Saúde
Nora D. Volkow, M.D
O que a dependência de drogas representa para o cérebro?
A dependência de drogas é o resultado final de um processo iterativo pelo qual o cérebro se habitua a uma experiência recompensadora induzida farmacologicamente (a droga aditiva) que é muito mais potente do que qualquer recompensa natural poderia oferecer ou competir. Nem todo mundo tem o mesmo risco de se envolver nessa experiência inicial, nem todo usuário iniciante acaba repetindo a experiência para se tornar um usuário regular/crônico ou desenvolver um transtorno do uso de drogas. Mas algumas pessoas com certas vulnerabilidades genéticas, psicológicas e/ou socioambientais correm um risco maior de entrar em um ciclo vicioso de aprendizado condicionado reforçado que muda cada vez mais o comportamento do uso de drogas de orientado a objetivos para automático e cada vez mais desacoplado do controle de circuitos inibitórios.
Como os efeitos gratificantes das drogas de abuso, o desenvolvimento da saliência de incentivo e o desenvolvimento de hábitos de busca de drogas podem impactar os dependentes de substâncias psicoativas?
No nível neurobiológico, a exposição repetida a drogas de abuso desencadeia alterações epigenéticas que modulam a força sináptica e remodelam os circuitos neurais ao longo das vias mesocorticolímbicas, interrompendo o processamento da recompensa, gerando desejo e enfraquecendo o controle inibitório das respostas dominantes.
Quais são as respostas cerebrais devido causadas pelos os estados emocionais, disfóricos e de estresse negativos relacionados à dependência de drogas?
O sistema de resposta ao estresse cerebral parece ser ativado pela ingestão excessiva aguda de drogas, sensibilizado durante a retirada repetida e persiste em um estado ativado durante a abstinência prolongada, contribuindo para o desenvolvimento e persistência da adição.
À medida que o consumo de drogas se torna compulsivo, acredita-se que os fatores que motivam o comportamento mudem para um comportamento de procura de drogas, que é impulsionado não apenas pelo reforço positivo, mas também pelo reforço negativo.
Mas supõe-se que o estado emocional negativo que impulsiona o reforço negativo derive da desregulação dos principais circuitos neuroquímicos que dirigem não apenas os sistemas de estresse cerebral (isto é, fator de liberação de corticotropina, dinorfina) dentro da amígdala extensa e que medeiam estados de ansiedade, mas também de sistemas de incentivo/saliência/recompensa (dopamina, peptídeos opióides) no estriado ventral.
O uso excessivo de drogas também envolve a ativação da CRF no córtex pré-frontal medial, acompanhado por déficits na função executiva que podem facilitar a transição para uma resposta do tipo compulsiva. A ativação excessiva do núcleo accumbens por meio da liberação de dopamina mesocorticolímbica ou ativação de receptores opióides há muito tempo é hipótese de ativar subsequentemente o sistema opióide da dinorfina-κ, que por sua vez pode diminuir a atividade dopaminérgica no sistema dopamina mesocorticolímbico.
O que pode mediar a vulnerabilidade inicial, manutenção e recaída associada à dependência química?
A maioria das pessoas que usam drogas não desenvolve dependência. Estudos epidemiológicos e clínicos mostraram que o risco de um indivíduo se tornar dependente químico é influenciado por muitos fatores biológicos, psicológicos, de desenvolvimento e ambientais diferentes e interagindo. Por exemplo, estudos genéticos mostraram fortes contribuições genéticas complexas para o risco geral de abuso e dependência de múltiplas substâncias psicoativas. Esses efeitos podem ser mediados por diferenças alélicas que operam em diferentes níveis fenomenológicos, incluindo processos enzimáticos, sinápticos, neurofisiológicos e psicológicos ou comportamentais.
O estágio de desenvolvimento também é uma variável crítica que afeta a vulnerabilidade: dados epidemiológicos demonstram claramente que a adolescência é um período de risco particularmente alto, não apenas porque os adolescentes têm uma predisposição natural para a busca de novidades e comportamentos de risco (incluindo experimentação de drogas) e adaptam seus comportamentos às pressões sociais, mas também porque a exposição a drogas durante esta fase ativa do desenvolvimento do cérebro é significativamente mais vulnerável às propriedades adictivas das drogas de abuso.
Finalmente, há uma lista crescente de fatores ambientais (por exemplo, experiências adversas na infância, estresse crônico, privação de sono, afiliação desviante, pobreza etc) que desempenham papéis importantes e modificáveis na identificação de diferenças interindividuais de risco.
O pensamento importante a entender é que esses fatores genéticos, de desenvolvimento e ambientais não operam isoladamente, mas são altamente interativos, de modo que o risco individual geral reflete o resultado complexo de sua combinação dinâmica.
A maconha pode danificar um cérebro em formação?
Os efeitos específicos da exposição pré-natal à maconha permanecem obscuros e justificam pesquisas adicionais. O maior número de domínios neuropsicológicos que exibem funções psicológicas e comportamentais diminuídas versus aumentadas sugere que a exposição à maconha pode ser prejudicial ao desenvolvimento e função do cérebro. Estudos em animais sugerem, entre outros, que a exposição intraocular ao THC, o principal ingrediente psicoativo da maconha, aumenta a capacidade de resposta geral dos sistemas mesolímbicos de dopamina.
Com relação aos efeitos do uso de cannabis durante a infância e adolescência, um período prolongado de desenvolvimento cerebral ativo, os estudos de neuroimagem fornecem algumas evidências de estrutura e função frontoparietal comprometidas, no entanto, ainda não está claro se os efeitos observados são especificamente atribuíveis ao início do uso por adolescentes ou fatores gerais relacionados ao uso de maconha, como sintomas depressivos. A contribuição relativa do início do adolescente e da cronicidade do uso de cannabis deverá ser examinada de forma mais abrangente em estudos prospectivos e longitudinais com medidas mais rigorosas do uso de cannabis (dosagem, exposição, dependência, compostos constituintes, como os níveis relativos de canabinoides), como os Estudos ABCD e HBCD.
Deve-se enfatizar que o impacto negativo sugerido pelas evidências clínicas existentes é consistente com a pesquisa em animais seminais que vincula diretamente a exposição pré-natal e adolescente ao THC com efeitos prolongados nos sistemas neurais adultos relevantes para distúrbios psiquiátricos e de uso de substâncias.
O que funciona na prevenção do abuso de substâncias?
Assim como a dependência química é um fenômeno complexo e multifacetado, é preciso pensar em prevenção eficaz como resultado de estratégias múltiplas e baseadas em evidências que devem aderir a quatro princípios básicos que determinam o que os programas de prevenção devem:
1. Aumentar os fatores de proteção e reverter ou reduzir os fatores de risco;
2. Abordar todas as formas de abuso de drogas, isoladamente ou em combinação, incluindo o uso de drogas licitas e ilícitas por menores de idade; e o uso inadequado de substâncias obtidas legalmente, medicamentos prescritos ou medicamentos vendidos sem receita;
3. Abordar o tipo de problema de abuso de drogas na comunidade local, direcionar fatores de risco modificáveis e fortalecer os fatores de proteção identificados;
4. Ser adaptado para lidar com riscos específicos às características da população ou do público, como idade, gênero e etnia, para melhorar a eficácia do programa.
Quais são as últimas notícias no campo da ciência da toxicodependência?
A pesquisa sobre dependência abrange uma vasta gama de disciplinas e houve desenvolvimentos muito interessantes no passado recente. Mas as descobertas que ainda estão frescas em meu cérebro com um enorme potencial de translacional incluem a pesquisa publicada por Marco Venniro e colegas do NIDA em 2018, que constatou que a interação social positiva em ratos impede a autoadministração de drogas. Esses pesquisadores do NIDA descobriram que, quando podiam escolher entre interagir com outro rato ou tomar heroína ou metanfetamina, os ratos sempre escolhiam a recompensa social.
Este estudo tem implicações clínicas de longo alcance, com vários pesquisadores iniciando estudos em humanos sobre mecanismos cerebrais de escolha entre interações sociais gratificantes e drogas viciantes. Essas novas descobertas devem estimular mais pesquisas humanas sobre como as abordagens de tratamento com base social podem ajudar a restaurar a recompensa normal e a regulação emocional, resultando em menor risco de recaída.
Outra descoberta que vale a pena destacar deriva do recente estudo molecular e funcional, usando modelagem computacional que lança nova luz sobre o mecanismo pelo qual os canabinoides inibem a liberação de glutamato em certas áreas do cérebro e que o processo é controlado pelo neurotransmissor adenosina que opera através de complexos (heterômeros) de receptores para canabinoides e adenosina. Esta pesquisa representa um avanço conceitual significativo no campo da fisiologia e farmacologia do receptor acoplado à proteína G (GPCR) e sugere a possibilidade de usar antagonistas do receptor A2A para neutralizar os efeitos adversos dos canabinoides, incluindo o transtorno do uso de cannabis, para o qual atualmente não existem farmacoterapias acessíveis.
O que a motiva trabalhar no campo da dependência química?
Como estudante de Medicina, eu me ofereci em um laboratório, cujo objetivo era descobrir um medicamento para a dor baseado em opioides que não seria viciante. Imediatamente, em razão de estar trabalhando com opioides, fiquei fascinada com o conceito de um animal trabalhando compulsivamente para injetar uma quantidade muito pequena de droga neles - como o animal (na época eu trabalhava com ratos e macacos) renunciaria a todo o resto. Observei com fascinação como um produto químico pode perturbar tão profundamente o comportamento de alguém.
Fiquei impressionada com a forma como nós, seres humanos, somos tão vulneráveis aos efeitos das drogas, como eles nos mudam de maneiras tão profundas e como isso leva as pessoas a realmente se isolarem e a outras pessoas a rejeitá-las.
Na minha própria família, meu tio era alcoólico e, como estudante de medicina, eu via pacientes entrando no hospital com cirrose ou varizes, ou com câncer porque estavam bebendo ou fumando a vida toda.
Mas também foi muito frustrante ver como médica e como estudante o quão estigmatizados eram os dependentes químicos - os médicos não queriam tratá-los, eles os dispensavam. Isso realmente me incomodou porque era antiético ao que eles deveriam fazer como médicos. Quero dizer que os médicos devem ter empatia e cuidar daqueles que são vulneráveis, e ainda assim a maneira como lidamos com indivíduos dependentes químicos era exatamente o oposto.
Olhando para trás, essas foram algumas das experiências que me motivaram a trabalhar no campo da dependência química.
Como o OBID pode contribuir para o seu trabalho?
Um dos principais objetivos do nosso Instituto é maximizar até que ponto a pesquisa é traduzida em a) intervenções mais eficazes (prevenção e tratamento) e b) políticas mais inteligentes de medicamentos baseados em evidências para proteger a saúde pública. É por isso que é tão importante para nós manter canais de comunicação abertos e robustos com instituições internacionais que, como o OBID, são responsáveis por garantir o rigor metodológico nas atividades destinadas a reduzir a demanda, a oferta e os danos associados ao uso de drogas; e de defender a condução sistemática de estudos e pesquisas na área. Considero o OBID um parceiro natural nesse empreendimento desafiador e gostaria muito de estabelecer um diálogo contínuo.
Nora D. Volkow, M.D., é diretora do Instituto Nacional de Abuso de Drogas (NIDA) dos Institutos Nacionais de Saúde. O NIDA apoia a maior parte da pesquisa mundial sobre os aspectos de saúde do uso e dependência de drogas.
O trabalho da Dra. Volkow tem sido fundamental para demonstrar que a dependência de drogas é uma doença do cérebro humano. Como psiquiatra e cientista, a Dra. Volkow foi pioneira no uso de imagens cerebrais para investigar as propriedades tóxicas e aditivas de drogas de abuso. Seus estudos documentaram mudanças no sistema de dopamina que afetam, entre outras, as funções das regiões frontais do cérebro envolvidas com motivação e auto-regulação da adição.