Defesa de Tese de Doutorado: DockTDesign: Uma Plataforma de Inteligência Artificial Generativa para Predição de Afinidade e Desenho de Fármacos de novo

Orientadores:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Isabella Alvim Guedes - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Banca Examinadora:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC (presidente)
Fabio Lima Custodio - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Carlos Alberto Montanari - Universidade de São Paulo - USP
Rafaela Salgado Ferreira - Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG
Alessandro Silva Nascimento - Universidade de São Paulo - IFSC/USP

Suplentes:
Marisa Fabiana Nicolás - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNC C

Resumo:

O desenvolvimento de um novo fármaco é um processo complexo, demorado e financeiramente custoso, que exige uma combinação interdisciplinar de competências. Esta tese investiga o desenvolvimento de metodologias baseadas em inteligência artificial para acelerar o processo de descoberta de fármacos, abordando de forma integrada duas frentes centrais: o desenho de novo de moléculas e a predição da afinidade de ligação receptor-ligante. Na primeira frente, é apresentada uma nova plataforma para o desenho de novo de moléculas chamada DockTDesign, que combina modelos generativos baseados na arquitetura de autoencoders variacionais com algoritmos evolucionistas many-objetivo. Essa integração permite uma exploração eficiente do espaço químico e a otimização simultânea de múltiplas propriedades moleculares, um aspecto crucial no desenvolvimento de fármacos, mas ainda pouco explorado na literatura de modelos generativos. Entre essas propriedades, destaca-se a afinidade de ligaç ão receptor-ligante. Nesse contexto, foi também desenvolvido o modelo DockTDeep, baseado em redes neurais convolucionais tridimensionais para predição da afinidade. O modelo apresenta um desempenho robusto e competitivo em comparação com outros métodos do estado da arte, resultado do emprego de uma metodologia bem fundamentada de treinamento, em vez do uso de uma arquitetura mais complexa. Foi realizada uma análise criteriosa de abordagens de aumento de dados e introduzido um novo método de regularização, denominado dropout molecular, com o objetivo de mitigar predições baseadas em correlações espúrias e favorecer o aprendizado de interações intermoleculares significativas. Como resultado, o modelo demonstrou capacidade de reduzir a variância rotacional inerente a essa classe de modelos, evitar o sobreajuste a características específicas de proteínas e ligantes e generalizar para cenários fora da distribuição, considerados mais desafiadores. Tanto a plataforma DockTDesign quanto o modelo DockTDeep estão disponíveis em código aberto e, em conjunto, buscam fornecer à comunidade uma ferramenta versátil e acessível para acelerar a descoberta de fármacos.