QUERO-QUERO CIÊNCIA: Trabalho em modelagem molecular aplicada ao planejamento de fármacos de doutoranda do Programa de Pós-Graduação do LNCC é destaque em evento científico

O estudo intitulado “Exploring Cross-Docking on the DockThor Program” apresentado pela pesquisadora e doutoranda do Programa de Pós-Graduação do Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC), Ana Luiza Karl,  ficou entre os trabalhos premiados como o melhor pôster no II Workshop of Molecular Modelling in Drug Discovery and Design, realizado entre os dias 29/11 e 01/12/2022.

O evento II Workshop of Molecular Modeling in Drug Discovery and Design é coordenado pelo Laboratório de Bioinformática e Biologia Computacional (LBCB) do Centro de Matemática, Computação e Cognição (CMCC) da Universidade Federal do ABC (UFABC), pela faculdade de Ciências Farmacêutica da Universidade de São Paulo (USP) e com o apoio da Fapesp e da Sociedade Brasileira de Bioquímica.

“As áreas de modelagem molecular e Drug Discovery & Drug Design são multidisciplinares e envolvem diversas áreas do conhecimento, entre elas Computação, Matemática, Estatística, Biologia Molecular, Bioquímica, Biofísica, Genética, Medicina, Química e Física. Entre as contribuições nessas áreas, tem-se uma melhor compreensão da origem de diversas doenças, a possibilidade de desenvolvimento de novos fármacos e a melhoria genética de organismos, como plantas.” (UFABC)

Sobre o estudo em questão e as pesquisas realizadas pela autora, a equipe do Serviço de Comunicação Institucional do LNCC teve a oportunidade de conversar com a pesquisadora e doutoranda Ana Luiza Karl. Confira!

• Pode nos contar sobre a  pesquisa realizada e no âmbito de qual projeto do LNCC foi formulada? 

Esse trabalho faz parte da minha pesquisa de doutorado e entra no escopo do projeto “Desenvolvimento de ferramentas e ambientes computacionais para o planejamento de novos fármacos contra patógenos clínicos suportados por técnicas de Inteligência Artificial” coordenado pelo professor Laurent Dardenne (LNCC) e apoiado pela FAPERJ (E-26/211.357/2021).

O programa DockThor é um programa de atracamento molecular totalmente desenvolvido por alunos de pós-graduação do Grupo de Modelagem Molecular de Sistemas Biológicos (GMMSB/LNCC) que auxilia a comunidade científica a entender os detalhes físico-químicos e geométricos da interação de uma pequena molécula ligante (por exemplo, um candidato a novo fármaco) e seu alvo receptor (geralmente uma proteína envolvida em algum processo biológico de interesse).

O programa DockThor atualmente considera a molécula do receptor como uma molécula estruturalmente rígida. Entretanto, sabemos que em meios fisiológicos, essas moléculas são bastante flexíveis e essa característica está totalmente associada a sua função biológica e interação com outras moléculas. A correta consideração dessa flexibilidade estrutural é considerada um dos grandes desafios no desenvolvimento das ferramentas de atracamento molecular, especialmente por ser altamente custosa computacionalmente.

Assim, o objetivo da minha tese de doutorado é a implementação de estratégias eficientes de flexibilização do receptor, sem grandes perdas no desempenho do programa DockThor, aumentando a capacidade preditiva  do programa ao considerar uma situação mais realista. O trabalho intitulado “Exploring cross-docking on the DockThor program” é parte desse projeto, que visa avaliar o desempenho do dockthor em experimentos de atracamento mais realistas, entendendo as principais dificuldades e sucessos do programa em experimentos de cross-docking. Esse entendimento é crucial para a incorporação de estratégias mais eficientes de flexibilidade do receptor.

• Quais são os desafios encontrados no seu estudo?

Nosso estudo realizou 1087 experimentos de docking utilizando um conjunto teste para docking molecular bem conhecido na literatura: o Astex Non Native Set.

Os resultados reportados para esse conjunto mostram que os programas de atracamento molecular no geral possuem duas principais dificuldades: a correta representação da flexibilidade e as funções de pontuação (usadas para classificar as poses).

Nossos resultados mostram um desempenho do DockThor muito equivalente a outros programas de atracamento considerados  estado da arte, superando até resultados publicados para alguns programas amplamente utilizados pela comunidade científica, tal como o AutoDock Vina. Entretanto, esses resultados ainda ficam em torno de 55% de taxa de sucesso quando consideramos apenas o melhor modo de ligação predito pelo programa.

Os principais desafios identificados para o DockThor são semelhantes a outras dificuldades já reportadas na literatura: a ferramenta encontra corretamente o modo de ligação entre o composto químico e a proteína, mas não o classifica como sendo “o melhor”. Isso indica que a nossa função de pontuação ainda não é tão eficiente quanto nosso algoritmo de busca das poses. Atualmente o DockThor utiliza uma função de pontuação baseada em campo de força para explorar o espaço conformacional e utiliza funções modeladas por algoritmos de aprendizado de máquina para “reclassificar” essas poses e tentar contornar esse problema. Além disso, nós identificamos a consideração da flexibilidade do receptor como uma das questões centrais para o sucesso do experimento de atracamento molecular, uma vez que, considerando essa característica estrutural, o modelo da proteína irá se encaixar geométrica e energeticamente de forma mais eficiente com a conformação do ligante, influindo na pontuação da pose e aumentando a capacidade preditiva do programa.

• Quais os benefícios do seu estudo para a sociedade?

As ferramentas de atracamento molecular são amplamente utilizadas pela indústria farmacêutica e pela academia para auxiliar no entendimento do “encaixe” de um composto químico e seu alvo molecular. Uma vez que o processo de desenvolvimento de fármacos possui, no geral, alto custo financeiro e de tempo, essa técnica é utilizada para aumentar as chances desses compostos seguirem para as fases clínicas de testes, e consequentemente, de chegar ao mercado. Isso porque, ao possibilitar o entendimento de como essa interação ocorre, o químico farmacêutico pode propor modificações nessas moléculas que façam com que elas possuam ainda mais afinidade de ligação com o alvo molecular.

Todos os esforços realizados neste trabalho têm como resultado direto a avaliação e aprimoramento da nossa ferramenta de atracamento molecular. O programa DockThor é provavelmente a única ferramenta de docking do hemisfério sul do planeta a ser amplamente utilizada e disponibilizada gratuitamente através de um web server. Ele possui resultados bastante competitivos com os principais programas considerados estado da arte. A ideia é que o programa possa ter cada vez mais capacidade preditiva em situações mais realistas e produza resultados confiáveis para potencializar as demais etapas do processo de desenvolvimento de fármacos.

Os resultados deste trabalho permitirão a implementação de novas estratégias para a consideração da flexibilidade do receptor, o que é atualmente considerado um dos grandes desafios na área. Nós esperamos que a implementação dessas estratégias aumentem a acurácia do programa em experimentos de triagem virtual de grandes bibliotecas de compostos.  Com a consolidação desses resultados e a incorporação dessas novas estratégias, a nova versão do DockThor será prontamente disponibilizada para uso pela comunidade científica, de forma gratuita, no portal DockThor-VS (disponível em dockthor.lncc.br).

Para conhecer mais, acesse o estudo: dockthor.lncc.br

Créditos
Anmily Paula Martins (SECIN-LNCC) com a participação de Ana Luiza Karl e colaboração de Graziele Soares (SECIN-LNCC) e Tathiana Tapajós (SECIN-LNCC).

O Quero-Quero Ciência é um ciclo de entrevistas que faz parte das ações de divulgação científica do LNCC

Curiosidade: O pássaro Quero-Quero, ave da família dos Charadriidae,  tem os gramados do campus do LNCC como habitat natural

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