Defesa de Tesa de Doutorado: Desenvolvimento de estratégias para a inclusão da flexibilidade molecular do receptor no programa de docking proteína-ligante DockThor

Orientadores:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Banca Examinadora:
Laurent Emmanuel Dardenne - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC (presidente)
Marisa Fabiana Nicolas - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC
Pedro Geraldo Pascutti - Universidade Federal do Rio de Janeiro - IBCCF/UFRJ
Paulo Augusto Netz - Universidade Federal do Rio Grande do Sul - UFRGS
Mauricio Garcia de Souza Costa - Fundação Oswaldo Cruz - FIOCRUZ

Suplentes:
Antônio Tadeu Azevedo Gomes - Laboratório Nacional de Computação Científica - LNCC

Resumo:

O docking molecular é uma das ferramentas mais utilizadas no contexto do planejamento de fármacos auxiliado por computador (CADD, do inglês, Computer-Aided Drug Design). Apesar de apresentar bons resultados na predição de modos de ligação proteína–ligante, a modelagem adequada da flexibilidade estrutural das proteínas ainda representa um dos principais desafios da área. A maioria dos programas clássicos de docking trata o receptor como uma entidade rígida ou apenas parcialmente flexível. Essa característica limita a descrição realista do reconhecimento molecular, uma vez que rearranjos conformacionais do receptor desempenham papel central na afinidade e na especificidade de ligação. Nesse contexto, o DockThor é um programa de docking proteína–ligante baseado em grades de energia que, até o momento, considera o receptor como estruturalmente rígido. Diante desse cenário, esta tese busca incorporar explicitamente a flexibilidade estrutural do receptor ao programa DockThor. O trabalho inicia-se com uma avaliação sistemática do desempenho do DockThor em experimentos de docking não nativo utilizando o conjunto Astex Non-Native, estabelecendo uma linha de base para as análises subsequentes. Em seguida, são propostas e validadas duas classes de estratégias de flexibilização do receptor através da técnica de ensemble docking, integradas diretamente ao método de busca do programa. A primeira baseia-se em grades mistas, nas quais diferentes conformações do receptor são representadas por grades de energia combinadas algebricamente, permitindo a incorporação da flexibilidade com custo computacional reduzido. A segunda envolve múltiplas estruturas do receptor, que são modeladas individualmente em grades distintas, explorando diferentes estratégias de avaliação desse conjunto de grades pelo algoritmo genético. Todas as metodologias são avaliadas de forma consistente sobre o mesmo benchmark, possibilitando uma análise comparativa de seu impacto na acurácia, na robustez das predições e na aplicabilidade do DockThor e m cenários realistas de metodologias CADD.