Seminário PPG: “Development of new system to identify trypanocidal/trypanostatic hits to boost the pipeline”
No dia 16 de novembro, às 14h, o Laboratório Nacional de Computação Científica (LNCC) realizará o seminário “Development of new system to identify trypanocidal/trypanostatic hits to boost the pipeline”, ministrado por Daniel Ken Inaoka, da Nagasaki University. O evento é gratuito, aberto ao público e será realizado no Auditório B do LNCC, com transmissão ao vivo pelo canal do youtube do Laboratório.
Participe! Acesse: https://youtube.com/live/N1ZyNUWfnyk?feature=share
Resumo [PT]
A doença de Chagas, causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi, continua sendo uma importante preocupação de saúde global. Embora historicamente endêmica na América Central e do Sul, sua distribuição geográfica expandiu-se substancialmente, com um número crescente de casos relatados na América do Norte e na Europa devido à migração populacional, além de casos adicionais identificados na Oceania e na Ásia. Estima-se que entre 6 e 7 milhões de pessoas estejam atualmente infectadas em todo o mundo. Apesar dessa significativa carga da doença, não existem vacinas disponíveis, e a quimioterapia depende exclusivamente de dois fármacos nitro-heterocíclicos: nifurtimox e benznidazol. Ambos os tratamentos estão associados a efeitos adversos graves e dependem da bioativação pelo parasita mediada pela nitroredutase do tipo II, levantando preocupações quanto à resistência cruzada, à falha terapêutica e à eficácia limitada em longo prazo. Portanto, alternativas terapêuticas mais seguras e eficazes são urgentemente necessárias.
Alcançar a cura parasitológica completa, ou cura estéril, é essencial para prevenir a progressão para a doença de Chagas crônica. Entretanto, muitos candidatos a fármacos de pequenas moléculas não conseguem erradicar completamente o T. cruzi, resultando na persistência do parasita e em recidivas. O insucesso clínico dos inibidores de CYP51 (posaconazol e fosravuconazol) evidencia as limitações de compostos incapazes de eliminar populações parasitárias heterogêneas, incluindo subpopulações persistentes ou de replicação lenta, com suscetibilidade reduzida aos fármacos. Embora os ensaios de washout (remoção do composto) possam melhorar a predição da cura estéril por meio do monitoramento do crescimento parasitário após a remoção do fármaco, eles apresentam, por natureza, baixa capacidade de processamento de amostras e exigem períodos prolongados de incubação, frequentemente de vários meses, o que limita sua utilidade nas etapas iniciais da descoberta de fármacos.
Para abordar esse gargalo, desenvolvemos um ensaio de perfil cinético de eliminação parasitária de alto rendimento (high-throughput rate-of-kill – HT-RoK), que quantifica o declínio dos amastigotas intracelulares de T. cruzi que expressam luciferase, em função do tempo e da dose, ao longo de um período de 5 a 6 dias. Essa abordagem escalável e de baixo custo permite a rápida dereplicação de candidatos abaixo do ideal, antecipa a eliminação de candidatos menos promissores no fluxo de descoberta de fármacos e prioriza compostos com mecanismos de ação mais propensos a alcançar a cura estéril, acelerando, assim, a descoberta de fármacos para a doença de Chagas.
Resumo [EN]
Chagas disease, caused by the protozoan parasite Trypanosoma cruzi, remains a major global health concern. Although historically endemic to Central and South America, its geographic distribution has expanded substantially, with increasing cases reported in North America and Europe due to population movement, and additional cases identified in Oceania and Asia. An estimated 6–7 million people worldwide are currently infected. Despite this significant burden, no vaccines are available, and chemotherapy relies exclusively on two nitroheterocyclic drugs, nifurtimox and benznidazole. Both treatments are associated with severe adverse effects and depend on parasite bioactivation by type II nitroreductase, raising concerns regarding cross-resistance, treatment failure, and limited long-term efficacy. Therefore, safer and more effective therapeutic options are therefore urgently needed.
Achieving a complete parasitological, or sterile, cure is essential to prevent progression to chronic Chagas disease. However, many small-molecule candidates fail to fully eradicate T. cruzi, resulting in parasite persistence and relapse. The clinical failure of CYP51 inhibitors (posaconazol and fosravuconazole) highlights the limitations of compounds unable to eliminate heterogeneous parasite populations, including persistent or slowly replicating subpopulations with reduced drug susceptibility. Although compound washout assays can improve prediction of sterile cure by monitoring parasite regrowth after drug removal, they are inherently low-throughput and require prolonged incubation periods, often lasting several months, limiting their utility in early-stage drug discovery.
To address this bottleneck, we developed a high-throughput rate-of-kill (HT-RoK) profiling assay that quantifies the time- and dose-dependent decline of luciferase-expressing intracellular T. cruzi amastigotes over a 5~6 day period. This scalable and cost-effective approach enables rapid dereplication of suboptimal candidates, shifts attrition earlier in the discovery pipeline, and prioritizes compounds with mechanisms of action more likely to achieve sterile cure, thereby accelerating Chagas disease drug discovery.
Breve currículo
Daniel Ken Inaoka é professor e pesquisador do Instituto de Medicina Tropical e da Escola de Medicina Tropical e Saúde Global da Universidade de Nagasaki, Japão. Nascido no Brasil, graduou-se em Farmácia pela Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Em 2000, transferiu-se para o Japão como bolsista do Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia do Japão, onde concluiu o mestrado e o doutorado em Ciências Farmacêuticas pela Universidade de Tóquio.
Sua trajetória científica concentra-se no estudo do metabolismo de parasitas e na identificação de novos alvos terapêuticos. Durante a pós-graduação, investigou propriedades bioquímicas e estruturais da diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi, enzima envolvida na biossíntese de pirimidinas. Posteriormente, ampliou suas pesquisas para a biologia estrutural e o desenvolvimento racional de fármacos direcionados ao metabolismo energético de tripanossomatídeos e helmintos.
Possui experiência nas áreas de bioquímica, metabolismo de parasitas, biologia estrutural e planejamento de fármacos, com ênfase em enzimas envolvidas no metabolismo mitocondrial de protozoários parasitas e helmintos.
Coordenação de Pós-graduação e Aperfeiçoamento - COPGA
copga@lncc.br
Serviço de Comunicação Institucional
secin@lncc.br